放療和化學免疫療法的組合：早期濾泡性淋巴瘤的最佳選擇？
對于早期濾泡性淋巴瘤(FL)的治療，一項隨機試驗表明，放療(RT)+化學免疫療法的組合比單純RT可以提供更好的臨床結果。這項研究成果可能會改變臨床治療實踐。
在中位隨訪9.6年后，接受現場RT(IFRT)+全身治療的患者估計10年無進展生存期(PFS)為59%，單獨接受IFRT治療的患者為41%。
然而，這種好處僅在5年后才顯現出來;就在那時，Kaplan-Meier PFS曲線開始分離，而不是更快。
來自跨塔斯曼放射腫瘤學組(TROG)的結果于7月5日在線發表在臨床腫瘤學雜志上。
來自澳大利亞墨爾本的Peter MacCallum癌癥中心的放射腫瘤學家Michael MacManus，MBBCh，醫學博士是其通訊作者。
“對于有治療意圖的I期至II期患者，我們建議使用IFRT治療，然后采用化學免疫療法作為護理標準的合理證據選擇，”MacManus及其同事總結道。
結果會改變早期FL的管理嗎?
MacManus說，對于早期FL，已經有了幾種治療方法，但這項新研究成果應該會提出新的治療策略。
由于FL漫長的自然史，典型的進展緩慢，以及對化療的初始反應，人們認為局部FL的初始治療，甚至停止治療，可能不會影響疾病的自然史，因此可能并不重要，MacManus指出。 “在缺乏適當的隨機試驗的情況下，所有這些方法都有可能得到支持，”他說。
“然而，我們的試驗表明，早期FL的初始治療是至關重要的，并且對于那些具有較長預期壽命的患者來說，虛無主義或放任的方式可能不合適，”MacManus指出。
“根據我們的新數據，我們的標準方法是為預期壽命長的患者提供綜合治療方案，為他們提供長期無病生存的最佳機會，”他說。
“據我們所知，這是第一個RCT [隨機臨床試驗]，提供了高水平的證據，證明局部FL的長期自然史可以通過在標準IFRT中加入全身治療來影響，”MacManus及其同事寫道。
MD福克斯蔡斯癌癥中心血液科/腫瘤學的淋巴瘤專家Nadia Khan博士(沒有參加這項研究)說：“雖然這是一個設計良好的研究，具有統計學意義的結果，但由于早期FL的實踐趨勢，結論不具有臨床意義。”
“根據這項研究的結果，目前的指導方針不太可能改變，”她預測道。
Khan解釋說，患有早期，低腫瘤負荷FL的患者通常需要觀察等待。 “在早期時間點開始治療是針對特定情況保留的，包括局限于放射治療領域的淋巴結病，”
參考斯坦福大學的一項研究，Khan解釋說，在這些情況下，RT分別提供55%和44%的5年和10年無病生存率，目前是治療首選(J Clin Oncol.1996; 14： 1282年至1290年)。
TROG 99.03研究的詳細信息
TROG 99.03是一項3期隨機、多中心、國際研究，納入了使用CT，骨髓穿刺和環鉆活檢進行分期的1、2或3級FL患者。允許使用18 F標記的氟脫氧葡萄糖進行分期，但不是強制性的。
該試驗最初計劃招募200名患者，但在12年內150名患者緩慢增加后，數據監測委員會在審查了對研究組不知情的試驗事件后批準了樣本量修訂。
MacManus解釋說，這種增長緩慢主要是因為研究組的強度差別很大。“有些患者很難接受隨機分配給六個周期的化療，沒有得到證實的好處。另一方面，當MD Anderson 2期研究顯示，聯合療法可以比單純RT好得多時，其他患者很難接受RT。”
“許多患者只是拒絕隨機化，并決定他們會選擇自己的治療，”他補充說。
RT體積包括所有疾病和切除(淋巴結和結外)部位，邊緣為1至2厘米。指定的解剖位置接受小的適形治療量;非球狀部位接受30Gy，1.5至2Gy分數。
全身治療最初是CVP(環磷酰胺，長春新堿和潑尼松龍)，直到方案修訂需要加入利妥昔單抗(R; Rituxan，Genentech / Roche);在標準劑量的IFRT完成后4周給予R-CVP。
TROG 99.03研究結果
該試驗為每個研究組累計了75名患者。一半患者具有I期FL，并且正電子發射斷層掃描用于大約一半患者的分期。 IFRT和R-CVP聯合治療組患者膈肌受累的比例較高(單獨IFRT為59%vs 41%)，結外疾病(單獨IFRT為58%vs 42%)和1級疾病(62%vs 38) %)。大約一半的患者體重較大(> 5 cm)。
對于主要終點，PFS優于接受IFRT和R-CVP聯合治療的患者(風險比[HR]，0.57; P = .033)。當僅基于接受R-CVP的研究人群進行分析時(在方案修訂之后)，HR為0.26(P = .045)，有利于組合模態。實際上，R-CVP優于CVP，因為對利妥昔單抗前期進行的分析提供了單獨的IFRT組合模式的0.70(P = .24)的非顯著性HR。然而，數據不足以確定R-CVP是否優于CVP。
作者指出，隨訪3.5年以上的患者均無復發。此外，接受IFRT治療的148例患者中只有2例在IFRT治療后有進展。在11例局部進展中，1例發生5年以上隨機化，其他的發生在5年之前。
兩個研究組的10年總生存率無顯著性(聯合治療組為95%，單獨IFRT組為86%)，14名患者報告轉化為侵襲性淋巴瘤(如彌漫性大B細胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤)(4給出綜合模態和10個單獨的IFRT)。
148例接受IFRT治療的患者常見急性1/2級毒性，但3/4級毒性很少見(2%)。一名患者出現3級粘膜炎，1名患者出現4級食管/咽部粘膜毒性。
在開始全身治療的69名患者中，急性1/2級毒性也很常見。有35例出現3級毒性(中性粒細胞減少，感染，腹瀉，γ-谷氨酰轉移酶升高，疲勞，發熱性中性粒細胞減少)。 10名患者發生4級中性粒細胞減少，3名患者發生急性3級長春新堿相關神經病變。
早期FL不適合使用化療治療
MacManus說，盡管RT的有效性、低毒性和治愈潛力，但聯合化療的全身治療通常比RT更具有毒性并且通常不被認為是治療性的，已經在社區中廣泛用于治療早期治療FL階段。
“我們的試驗表明，RT和有效的全身治療相結合可以治療比單獨使用RT更多的患者，特別是如果全身治療含有利妥昔單抗，”他說。
對于接受綜合治療的患者，10年PFS為59%，這些患者可以被視為治愈嗎? MacManus說，早前提到的斯坦福大學經歷了30年的隨訪，并指出10年后復發是罕見的，并且10年后無復發的患者“接近治愈”。
然而，他對臨床實踐表示失望，因為經常要求局部FL患者接受一種或多種化療方案并在原發疾病部位復發。 “雖然放療仍然有效，但已經給予了不必要的治療，”他說。
Khan對于聽說化療通常可用于治療低容量FL表示驚訝。 “化療不被認為是早期FL的主要治療方法，”她說。 “當沒有OS [總體生存]優勢時，由于短期和長期毒性，給予化療是有爭議的。化療是專門針對FL患者或有大量淋巴瘤的患者。”
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