關(guān)于某些轉(zhuǎn)移性前列腺癌為何對恩雜魯胺不產(chǎn)生反應(yīng)的新線索
在過去的十年里，恩雜魯胺(enzalutamide)和類似的藥物已經(jīng)導(dǎo)致了顯著的腫瘤控制，并增加了轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的生存時(shí)間，盡管治療降低了男性激素水平，但前列腺癌仍在繼續(xù)增長。
但是，這些晚期癌癥中約有三分之一對恩雜魯胺之類的藥物不產(chǎn)生反應(yīng)-但不清楚為什么不產(chǎn)生反應(yīng)。
現(xiàn)在，一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)正在為這些無反應(yīng)的腫瘤提供新的亮點(diǎn)-指出可能以新的治療方法靶向的獨(dú)特分子特征。研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。
研究發(fā)現(xiàn)，在非反應(yīng)性癌癥中活躍的許多途徑都與“stemness”有關(guān)，這意味著癌癥更原始、更靈活、適應(yīng)性更強(qiáng)，更有可能對治療產(chǎn)生耐藥性。
該試驗(yàn)由醫(yī)學(xué)博士Joshi Alumkal領(lǐng)導(dǎo)，他是密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心前列腺和泌尿生殖醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)部門的負(fù)責(zé)人。Alumkal說：“當(dāng)前列腺癌轉(zhuǎn)移時(shí)，我們的主要治療方法是采用醫(yī)學(xué)去勢術(shù)或雄激素剝奪療法，其作用是干擾男性荷爾蒙，而男性荷爾蒙是前列腺癌的燃料。”
像恩雜魯胺之類的藥物通過進(jìn)一步切斷燃料供應(yīng)并阻斷雄激素受體(雄激素受體是前列腺癌細(xì)胞的引擎)，在醫(yī)學(xué)閹割之外起著不可替代的作用。
“不幸的是，大量的腫瘤對這種治療沒有反應(yīng)，”Alumkal說。“我們的試驗(yàn)表明，這種引擎在對恩雜魯胺無反應(yīng)的患者的腫瘤中似乎沒有那么強(qiáng)的點(diǎn)火能力，這表明其他未知因素也很重要。”
2期臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是比較在使用恩雜魯胺治療后繼續(xù)生長的腫瘤與未進(jìn)行腫瘤治療的腫瘤的分子藍(lán)圖。
該試驗(yàn)招募了36名轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌男性。在患者開始使用恩雜魯胺每日治療之前，對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢。
如果患者的前列腺特異性抗原水平或PSA(一種指示腫瘤活性的指標(biāo))在12周后下降了至少50%，則認(rèn)為該患者的癌癥對治療有反應(yīng)。
Alumkal指出：“這是一種有用的測量方法，因?yàn)槲窗l(fā)現(xiàn)PSA水平降低50%的患者在癌癥再次開始生長之前的時(shí)間明顯較短，并且總體存活率較低。”
對活檢樣品進(jìn)行DNA和RNA測序，以鑒定其活性與治療耐藥性相對應(yīng)的基因和途徑。
最終，通過檢查在有反應(yīng)性或無反應(yīng)性癌癥的腫瘤之間打開和關(guān)閉的基因不同，Alumkal的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了無反應(yīng)性腫瘤中低雄激素受體活性和高干性的潛在模式。
有了這些知識，Alumkal說，該試驗(yàn)現(xiàn)在為研究破壞該程序的方法鋪平了道路。
具體來說，Alumkal小組計(jì)劃在實(shí)驗(yàn)室中測試目前處于臨床前測試，臨床測試中或已批準(zhǔn)用于其他癌癥的藥物，這些藥物預(yù)計(jì)會(huì)阻斷其臨床試驗(yàn)中涉及的干性通路。他們計(jì)劃將重點(diǎn)放在能夠準(zhǔn)確反映對恩雜魯胺沒有反應(yīng)的患者腫瘤生物學(xué)上的腫瘤模型上。
Alumkal補(bǔ)充說：“尋找克服恩雜魯胺抗藥性的療法是未滿足醫(yī)療需求的關(guān)鍵領(lǐng)域。”
他說：“我們的臨床試驗(yàn)提供了新的線索，說明恩雜魯胺為什么不能很好地控制某些前列腺癌，并提供了新的路線圖來測試我們原本認(rèn)為不相關(guān)的藥物。最終，我們希望找到能夠阻止這種耐藥性計(jì)劃的藥物，因此我們可能會(huì)開發(fā)新的臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)針對那些對恩扎魯胺及其類似藥物具有固有耐藥性的患者。”
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