他汀類藥物使癌細胞餓死
每天有超過3500萬美國人服用他汀類藥物來降低他們的血液膽固醇水平。現在,在實驗室中對人體細胞進行的實驗中,約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員增加了越來越多的證據,表明這種無處不在的藥物可能殺死癌細胞,并揭示了它們如何發揮作用的線索。
研究人員說,這些發現增強了以前的證據,他汀類藥物在對抗某些形式的癌癥方面可能是有價值的。在不相關的研究中,其他約翰·霍普金斯大學研究人員研究了他汀類藥物如何降低侵略性前列腺癌的風險。
Issac Morris和Lucille Elizabeth Hay細胞生物學教授Peter Devreotes博士說:“流行病學跡象表明,長期服用他汀類藥物的人越來越少患有侵襲性癌癥,而且他汀類藥物可以在實驗室殺死癌細胞,但是我們的研究起初并不是旨在調查這些觀察結果的可能生物學原因。”
新研究的結果發表在2月12日的《美國國家科學院院刊》(PNAS)上。
Devreotes及其團隊通過對美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的約2500種藥物的無偏篩選開始了這項新研究,以確定哪種藥物對基因工程產生突變的腫瘤基因PTEN的細胞殺滅率最高。這種基因編碼一種抑制腫瘤生長的酶。在成千上萬種藥物中,他汀類藥物,尤其是匹伐他汀,成為殺滅癌癥能力的最高競爭者。其他大多數藥物無效或以相同速率殺死正常細胞和工程細胞。匹伐他汀濃度相同會導致幾乎所有工程細胞死亡,但很少有正常細胞死亡。
然后,Devreotes和他的團隊研究了他汀類藥物可能影響的分子途徑。例如,眾所周知,他汀類藥物可以阻斷產生膽固醇的肝酶,但該藥物還可以阻止小分子香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)的產生,該小分子負責將細胞蛋白連接至細胞膜。
當研究人員將匹伐他汀和GGPP加入具有PTEN突變的人類癌細胞中時,研究人員發現GGPP阻止了他汀類藥物的殺傷作用,使得癌細胞存活,這表明GGPP可能是癌細胞存活的關鍵因素。
接下來,在顯微鏡下觀察那些被設計成缺乏GGPP酶的細胞,Devreotes和他的團隊發現,隨著細胞開始死亡,它們停止移動。在正常情況下,癌細胞是一束流動的能量,消耗大量的營養物質來維持其不受抑制的生長。它們通過在其表面形成類似稻草的突起來吸收周圍環境中的營養,從而保持了這種驚人的速度。
Devreotes說,科學家們懷疑這些不移動的癌細胞實際上是“餓死的”,于是通過在細胞環境中的蛋白質上添加熒光標記來測量他汀類藥物處理過的細胞的攝取量。
正常的人類細胞帶有熒光標簽,發出明亮的光,表明這些細胞從周圍環境中攝取蛋白質,無論科學家是否在營養物質和細胞的混合物中添加了他汀類藥物。但是,科學家添加他汀類藥物后,具有PTEN突變的人類癌細胞幾乎不吸收任何發光蛋白。他汀類藥物治療的癌細胞無法制造所需的突起,從而導致其饑餓。
Devreotes說,他的團隊計劃進一步研究他汀類藥物對癌癥和阻止GGPP的化合物對人的影響。
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