乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的新興全身治療
乳腺癌的全身治療在過去20年里取得了突飛猛進的進展，但這給腫瘤學家留下了一個隱伏的、特別困難的問題。
匹茲堡大學醫(yī)學院醫(yī)學教授亞當·布魯夫斯基(Adam Brufsky)醫(yī)學博士說：“在乳腺癌的多種亞型中，尤其是HER2陽性，通常導致女性死亡的是腦轉(zhuǎn)移。”目前，乳腺癌中最大的問題之一是尋找能穿越血腦屏障的藥物。“我們真的在努力尋找能夠跨越血腦屏障、減輕或消除大腦疾病的療法，”布魯夫斯基說。
外科手術和放射治療一直是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤(BCBM)的治療基礎，但是新興的全身治療正越來越多地用于這種難以治療的患者人群。
蘇珊·F·史密斯婦女癌癥中心轉(zhuǎn)移性乳腺癌計劃主任南希·林說：“該領域的一個普遍問題是，在放射治療之前，何時以及如何優(yōu)先嘗試全身治療?目前，對BCBM來說，放射治療和手術在很多時候都優(yōu)先于全身治療。”
血腦屏障
目前對于腦轉(zhuǎn)移瘤的形成尚不清楚，但要在腦內(nèi)生長，單個腫瘤細胞必須穿過嚴密的血腦屏障。布魯夫斯基說：“管理BCBM的最大挑戰(zhàn)是，大多數(shù)全身治療無法穿越血腦屏障。”
盡管生理性的血腦屏障限制了它們的活性，但一些全身治療仍然在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)水平上具有顯著的抗腫瘤活性。林說，許多化學療法藥物，包括卡培他濱，蒽環(huán)類藥物和鉑類藥物，都可以考慮用于BCBMs的全身治療。
BCBM因亞型而異：三陰性乳腺癌患者(高達一半)，HER2陽性乳腺癌患者(高達一半)，激素陽性乳腺癌患者(10%-15%)。乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的生存率也因腫瘤亞型(管腔癌，HER2和三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌)而異，這突出顯示了需要量身定制的治療方法的必要性。在三陰性乳腺癌中，BCBM診斷后的中位生存期可短至5個月，在其他亞型中，生存期可短至10-24個月。
HER2陽性疾病
林說：“從歷史數(shù)據(jù)看，人們一直認為單克隆抗體不會滲透到腦轉(zhuǎn)移瘤中。但是，對服用Zr標記曲妥珠單抗的患者進行的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，它已經(jīng)被腦轉(zhuǎn)移瘤攝取，用作PET示蹤劑，從而讓人們質(zhì)疑上述的假設。”
迄今為止，尚無全身治療可用于治療BCBM。然而，在一些非隨機研究中，有些方案已與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的療效相關。BCBM最成熟的療法是治療HER2陽性乳腺癌。多數(shù)報道的研究已將拉帕替尼用于治療HER2陽性BCBM，作為單一藥物療效不佳。添加卡培他濱可提高緩解率。在HER2陽性乳腺癌患者中，拉帕替尼和卡培他濱的聯(lián)合治療，在治療前中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應率為66%，在放療后病情進展的患者為18%-38%。
林說：“已經(jīng)證明拉帕替尼-卡培他濱在前期(即未經(jīng)放射治療，代替放射治療)環(huán)境中和在經(jīng)過局部治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已進展的患者中均會產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應。”
“曲妥珠單抗Emtansine(T-DM1)在多個病例系列中也顯示出可產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的客觀反應。最近，我們在轉(zhuǎn)化型乳腺癌聯(lián)盟022臨床試驗(TBCRC 022)中顯示了奈拉替尼和卡培他濱的組合與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的客觀反應率接近50%相關，并且根據(jù)這項研究的結(jié)果，該方案在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)匯編清單中(根據(jù)NCCN神經(jīng)腫瘤學指南)用于治療患有主動/進展性HER2陽性BCBM的患者。”
T-DM1在多達40%的BCBMs患者中產(chǎn)生CNS客觀反應，包括完全反應。林說，TBCRC 022研究目前正在招募一組腦轉(zhuǎn)移患者，他們將接受T-DM1+奈拉替尼治療。
另一種以HER2靶向的藥物圖卡替尼比奈拉替尼更不容易產(chǎn)生腹瀉，并且正在HER2陽性BCBM中進行臨床試驗測試。圖卡替尼，卡培他濱和曲妥珠單抗在一個小型腦轉(zhuǎn)移患者試驗中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應率為42%。
帕妥珠單抗是另一種對BCBMs有希望的HER2藥物。在最近的案例研究中，一名患有HER2陽性孤立性腦轉(zhuǎn)移的40歲女性接受了手術切除，隨后接受了立體定向放療，并且在早期進展之后，帕妥珠單抗，曲妥珠單抗(赫賽汀)和每周紫杉醇的一線治療;她的腦部復發(fā)完全消失，持續(xù)了超過24個月。在另一例病例報告中，使用帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽治療孤立的病灶可導致患者完全緩解，并持續(xù)5個月以上。PATRICIA試驗正在將逐步增加的曲妥珠單抗劑量提高至每周6 mg / kg，并與標準劑量的帕妥珠單抗聯(lián)合用于BCBM。林說：“我們預計PATRICIA 2期試驗的結(jié)果將在明年公布。”
ER陽性/三陰性疾病
對于ER陽性乳腺癌患者，已在病例報告和小病例系列中報道了內(nèi)分泌療法如他莫昔芬和芳香化酶抑制劑可誘導CNS反應。CDK4/6抑制劑，包括abemaciclib，也顯示出希望。在一項針對激素受體陽性，HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌繼發(fā)的腦轉(zhuǎn)移患者的2期試驗中，使用abemaciclib的顱內(nèi)臨床獲益率為25 %，中位無進展生存期為4.4個月。
“如果腦轉(zhuǎn)移是ER陽性的，我們通常會給予芳香化酶抑制劑和氟維司群與cdk4/6抑制劑(尤其是abemaciclib)，這是我們認為穿過血腦屏障的最佳藥物，”布魯夫斯基說。“這通常是在手術或放射治療之后。”
目前還沒有商業(yè)上可用的靶向藥物能有效地治療三陰性乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。
免疫治療
BCBMs全身治療(包括免疫治療)的一個障礙是腦轉(zhuǎn)移患者已被排除在臨床試驗之外。在針對黑色素瘤和非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的早期臨床試驗中，免疫檢查點抑制劑已顯示出顱內(nèi)活性。目前正在對具有BCBM的患者進行多種免疫治療的測試：程序性死亡細胞蛋白1(PD-1)抑制劑nivolumab+立體定向放射治療，程序性細胞死亡配體1(PD-L1)抑制劑atezolizumab+立體定向放射治療，以及嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。
林說：“盡管目前有針對BCBMs的免疫治療試驗正在進行，但還沒有足夠的療效或安全性數(shù)據(jù)來建議在臨床試驗之外對活動性腦轉(zhuǎn)移瘤進行常規(guī)治療。”
其他藥物
BCBMs臨床試驗中的其他靶向藥物包括雷帕霉素(mTOR)激酶抑制劑依維莫司，以及曲妥珠單抗和長春瑞濱的組合。也正在探索將脂質(zhì)體阿霉素和脂質(zhì)體伊立替康用于BCBM。
“人們對脂質(zhì)體伊立替康有很多興趣，”布魯夫斯基評論道。
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