顛覆長期信條：轉(zhuǎn)移癌可能在癌癥確診之前就已經(jīng)存在
轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是在原發(fā)性癌癥發(fā)展后一段時(shí)間發(fā)生的后期事件，但是新的研究表明，轉(zhuǎn)移可能是在癌癥被克隆體“生而為惡”診斷之前數(shù)年播種的。來自加州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Christina Curtis博士和她的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究支持了這個(gè)想法，雖然不知道其他癌癥的情況怎樣，但是至少對于結(jié)直腸癌來說就是如此。
研究小組表明，轉(zhuǎn)移性“接種”(即第一個(gè)腫瘤細(xì)胞定植于轉(zhuǎn)移部位時(shí))是一個(gè)非常早期的事件，可能發(fā)生在甚至檢測到原發(fā)性癌癥之前的幾年。
“在80%的轉(zhuǎn)移性CRC患者中，我們確定轉(zhuǎn)移部位的播種發(fā)生時(shí)間極早，在臨床檢測到原發(fā)性腫瘤之前，”Curtis說。
“我們的數(shù)據(jù)表明，一些克隆天生就是壞的，其惡性和潛在的轉(zhuǎn)移潛能在早期就已明確，”她補(bǔ)充說。
該研究于6月17日在線發(fā)表在Nature Genetics上。
Curtis實(shí)驗(yàn)室目前正在確定早期轉(zhuǎn)移性種子的范例是否也適用于其他癌癥，包括乳腺癌和肺癌。
臨床翻譯的影響
休斯敦德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的病理學(xué)家Anirban Maitra博士指出，轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥死亡的最常見原因。
“這項(xiàng)研究告訴我們的是，從CT掃描圖像中觀察到的轉(zhuǎn)移是幾年前播種的印記，對原發(fā)腫瘤進(jìn)行分析提供了在實(shí)際檢測到轉(zhuǎn)移之前解決轉(zhuǎn)移的機(jī)會，”他說。
“這些觀察結(jié)果具有直接的臨床相關(guān)性，研究結(jié)果提供了根據(jù)原發(fā)腫瘤的基因組分析預(yù)測CRC腫瘤生物學(xué)的機(jī)會，”Maitra說，他沒有參與當(dāng)前的研究。
他解釋說，在發(fā)生明顯轉(zhuǎn)移擴(kuò)散之前對原發(fā)性腫瘤進(jìn)行分析，有機(jī)會確定哪些腫瘤是惰性的，哪些是侵襲性的。“因?yàn)榭梢愿鶕?jù)原發(fā)腫瘤的特征來預(yù)測轉(zhuǎn)移，所以可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整治療方法，以便患有惰性腫瘤的患者不會過度治療，而那些患有‘天生不好’腫瘤的患者可以從早期開始積極治療，”他說。
研究結(jié)果顛覆了關(guān)于轉(zhuǎn)移的長期信條
對于在斯坦福大學(xué)經(jīng)營癌癥計(jì)算和系統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室并與分子腫瘤委員會合作的Curtis來說，幾年前開始追蹤腫瘤進(jìn)化的過程。在2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Curtis挑戰(zhàn)了正在進(jìn)行的連續(xù)克隆進(jìn)化的普遍概念。她的實(shí)驗(yàn)室提出了一種結(jié)腸直腸腫瘤生長的“大爆炸”模型。
根據(jù)這個(gè)模型，在腫瘤被發(fā)現(xiàn)后，它以一種有效的中性方式進(jìn)化，這樣額外的突變主要是乘客事件，不會導(dǎo)致隨后的克隆擴(kuò)增。“這些發(fā)現(xiàn)也為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的早期起源提供了第一個(gè)定量證據(jù)，”她說。
在繼續(xù)他們的研究中，Curtis和她的實(shí)驗(yàn)室試圖弄清楚腫瘤是如何以及何時(shí)演變成致命的轉(zhuǎn)移瘤的。由于并非所有患有CRC的患者都會發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病，因此Curtis和她的實(shí)驗(yàn)室從那些患有轉(zhuǎn)移癌的患者開始。
研究小組分析了23例轉(zhuǎn)移性CRC患者的活檢情況：一些患有肝轉(zhuǎn)移，另一些患有腦轉(zhuǎn)移。他們利用外顯子對原發(fā)腫瘤和成對轉(zhuǎn)移瘤的多個(gè)區(qū)域進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位之間的基因組差異很小。
Curtis及其同事隨后設(shè)計(jì)了一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來模擬由最多109個(gè)細(xì)胞(相當(dāng)于10 cm3腫瘤)組成的真實(shí)大小的“虛擬”腫瘤的空間生長。他們將在已知參數(shù)下模擬的虛擬腫瘤與實(shí)際患者基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以推斷轉(zhuǎn)移種植時(shí)原發(fā)腫瘤的大小。在他們研究的大多數(shù)患者中，他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性接種發(fā)生在原發(fā)性腫瘤臨床可檢測之前(104-108個(gè)細(xì)胞或.0001-1cm3)，通常只有105個(gè)細(xì)胞。
“通過確定原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移活檢中特定突變的細(xì)胞比例(即頻率)，可以推斷出腫瘤生命史中轉(zhuǎn)移性種子的相對時(shí)間，”Curtis說。
“這些結(jié)果還表明，惡性克隆的'誕生'和原發(fā)腫瘤的診斷之間有很長的時(shí)間間隔，”她說。 “也許大約3年。”并暗示有一個(gè)機(jī)會之窗可以攔截新生的腫瘤。
Curtis說：“這些研究結(jié)果與長期存在的教條形成了鮮明對比，這種教條認(rèn)為轉(zhuǎn)移是由于遺傳性晚期腫瘤中的一個(gè)小克隆引起的，該克隆是在經(jīng)過長時(shí)間間隔的多次克隆擴(kuò)張后形成的。”
“在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)驅(qū)動突變是在原發(fā)腫瘤的早期和早期生長過程中獲得的，”她補(bǔ)充道。
來自“天生就是壞”的克隆種子的轉(zhuǎn)移
Curtis解釋說，一個(gè)細(xì)胞從最初的腫瘤部位開始移動，必須從腫瘤中遷移出來，在不同的障礙中生存，并在其他地方建立站點(diǎn)。
她表明，只有“天生就是壞”的克隆才能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。這些克隆在主要位點(diǎn)累積了幾個(gè)驅(qū)動突變。其中一些驅(qū)動因素包括KRAS，TP53，SMAD4，PTPRT，AMER1和TCF7L2的突變。
她指出，盡管轉(zhuǎn)移活檢有大量的高頻突變，但大多數(shù)是乘客突變，與腫瘤生長無關(guān)。 Curtis解釋說，少數(shù)驅(qū)動因素的原因是轉(zhuǎn)移性驅(qū)動因素與腫瘤侵襲性和生長的驅(qū)動因素重疊，并補(bǔ)充說特定的驅(qū)動因素組合賦予了轉(zhuǎn)移能力。
為了證實(shí)這一觀點(diǎn)，Curtis和她的實(shí)驗(yàn)室分析了超過2700名CRC患者的腫瘤 - 其中三分之一患有轉(zhuǎn)移性疾病，三分之二患有I-III期疾病 - 他們是MSK-Impact和GENIE研究的一部分。
當(dāng)他們檢查這些腫瘤樣本中的基因突變時(shí)，他們將PTPRT確定為驅(qū)動因素，與經(jīng)典驅(qū)動因子(APC，KRAS和TP53)相結(jié)合，幾乎只在轉(zhuǎn)移性疾病患者中觀察到。與轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他驅(qū)動組合包括TCF7L2和AMER1。
“并非所有的結(jié)腸直腸癌都會轉(zhuǎn)移。這種預(yù)后信息可以幫助生物標(biāo)志物的開發(fā)，以對患有侵襲性疾病的患者進(jìn)行分層，”她說，以便確定那些患有可能轉(zhuǎn)移的腫瘤的患者。
Curtis補(bǔ)充說，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)可用于非侵入性地監(jiān)測殘留疾病，并表明最近的研究表明，連續(xù)ctDNA分析比標(biāo)準(zhǔn)放射成像早幾個(gè)月檢測復(fù)發(fā)的可能性。
紐約哥倫比亞大學(xué)赫伯特歐文綜合癌癥中心主任Anil K. Rustgi博士(沒有參與此項(xiàng)研究)評論道，他建議轉(zhuǎn)移的標(biāo)志可用于識別和更密切地監(jiān)測可能會有未來發(fā)展的患者轉(zhuǎn)移。
“該研究將治療轉(zhuǎn)化為預(yù)防，”Rustgi博士說。從概念上講，現(xiàn)在可以考慮采取治療策略來預(yù)防轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 “這項(xiàng)研究暗示CRC的轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物可能是可能的。”
Curtis同意了。 “確定具有可檢測的ctDNA術(shù)后患者是否具有與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)的特定改變組合，可能會為治療分層提供信息，”
在轉(zhuǎn)移發(fā)生之前識別這些患者是重要的，因?yàn)樗鼈兛赡苁芤嬗卺槍ξ⑥D(zhuǎn)移的輔助治療。MD Anderson的Maitra評論說：“根據(jù)原發(fā)性腫瘤的特征，侵襲性腫瘤患者應(yīng)在輔助或新輔助治療中進(jìn)行全身治療，以便可以清除微轉(zhuǎn)移瘤。”并補(bǔ)充道，作為一名分子病理學(xué)家，他可以設(shè)想轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子可以添加到已經(jīng)篩選的突變組中。
然而，Maitra和Curtis都認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。
Curtis指出，系統(tǒng)性擴(kuò)散可能發(fā)生在早期的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在盡可能早的階段檢測惡性腫瘤的重要性。
但是，她還強(qiáng)調(diào)，在實(shí)施基于人口的篩查方法之前，還需要進(jìn)一步研究。這種努力的合理起點(diǎn)可能是具有家族史或CRC或其他癌癥高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。 Curtis說，更一般地說，需要更好地了解癌前病變，并且應(yīng)該為早期發(fā)現(xiàn)的方法提供信息。
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