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　　取兩個癌細胞并比較它們的基因組。令人驚訝的是，它們可能完全不同。這種遺傳變異是癌癥的標志之一，也是治療癌癥的一個原因。

　　如果腫瘤由具有許多不同基因組的細胞組成，則單一藥物可能不會全部殺死它們。但了解遺傳變異可以幫助臨床醫生開發針對性的治療方法。

　　“作為我們研究的一部分，我們將一個癌細胞困在塑料裝置上(見圖)，提取其DNA，并生成其序列的粗粒圖。我們的研究結果發表在‘美國國家科學院院刊’(PNAS)上。”

　　來自單個細胞的DNA的光學作圖

　　我們使用了一種稱為光學映射的技術，它提供有關基因組的大規模信息。它的工作方式就像一幅森林，湖泊和山脈的世界地圖，但沒有像道路，房屋和小城市那樣的細節。

　　通過比較單個細胞的光學圖譜和普通人類細胞的參考圖譜，我們可以確定它們之間的差異。該信息可揭示腫瘤內的基因組異質性，甚至可指示細胞如何發展成腫瘤。

　　來自單個細胞的DNA的光學映射包括四個步驟：

　　首先，我們捕獲細胞并提取其DNA的長片段。

　　然后我們用熒光染料染色DNA片段。

　　然后我們加熱DNA分子：根據DNA序列的不同，這種染料在某些地方比其他地方粘得更好。這會在分子上留下類似條形碼的圖案。

　　最后，我們在顯微鏡下對分子進行拉伸和成像，以讀取“條形碼”。

　　我們開發了一種低成本的塑料設備，集成了所有四個步驟。步驟如下圖所示。

　　圖片描述：將人體細胞加載到一次性塑料裝置上。捕獲單個細胞，提取其DNA并用熒光染料染色。然后加熱DNA以產生“條形碼”，即取決于其特定DNA序列的熒光模式。拉伸單個DNA片段，并對它們的條形碼進行成像和分析。與參考基因組的比較顯示DNA來自的特定細胞的遺傳變化。

　　“條形碼”就像指紋一樣：它識別DNA分子與參考基因組的哪個部分密切相關。它甚至可以揭示成像DNA分子和參考基因組之間的差異。

　　測序與光學映射

　　那么為什么要使用光學映射而不僅僅是通常的DNA測序呢?常規DNA測序方法的優點在于它們具有單堿基對分辨率，這意味著可以鑒定DNA分子中的每個堿基對。如果有足夠的材料，研究人員可以在幾天內從人類細胞(大約60億個堿基)中對整個基因組進行測序。但是對人類基因組的單個拷貝進行測序具有挑戰性。當我們從單個細胞開始時，這就是我們所擁有的一切。

　　其中一個挑戰是通常的DNA測序方法需要多個基因組拷貝。由于每個細胞中只有一個基因組拷貝，第一步是多次復制基因組。這稱為DNA擴增，是常規化學。但偶爾會出現復制錯誤，這會使結果模糊不清。

　　另一個挑戰是DNA分子的每個拷貝被隨機切成較小的片段，只有幾百堿基對。然后對這些碎片進行測序。然后通過匹配部分重疊的讀數將結果(所謂的“讀數”)組裝成完整的基因組。

　　檢測結構變化也是非常困難的，例如重復模式或插入/缺失的基因組元件長于幾百堿基對讀長度。但正是這種類型的結構信息可能對癌癥治療的選擇有用。

　　至少在理論上，有一種更明顯和有效的方法來讀取DNA序列。基因組編碼在48個DNA分子上，長度為2納米，長達8厘米。那么，為什么不從一端到另一端讀取DNA序列呢?

　　光學映射幾乎可以做到這一點：它提供了長達100萬堿基對的DNA分子基礎DNA序列的粗略“指紋”。這比DNA測序的短讀長度長得多。并且光學映射還避免了DNA測序所需的擴增步驟。

　　長片段可以檢測從幾千堿基對到幾百千堿基對的結構變異。可以通過DNA測序檢測較小的變異。

　　所以這兩種方法(測序和制圖)是互補的。原則上，相同的DNA分子可以進行光學定位，然后進行測序。

　　邁向更有效和個性化的癌癥治療

　　在單細胞水平上對基因組進行測序的能力可以導致更有效和個性化的癌癥治療。但正如我們上面解釋的那樣，使用當前的測序技術仍然需要對來自單細胞的DNA進行測序。

　　我們首次證明光學映射可以檢測取自單個細胞的DNA分子中的大規模遺傳變異。我們這樣做沒有DNA測序方法所需的擴增步驟。

　　樣品制備完全在一次性芯片實驗室設備上完成，從單個細胞開始，并用有用的基因組學數據完成。這是我們工作的一個重要技術方面，因為該設備減少了昂貴的化學品的使用并最大限度地降低了污染的風險。

　　需要說明的是，我們的工作仍處于研究階段。我們的設備尚未準備好在醫院中使用，現在的挑戰是提高吞吐量，因此我們可以一次分析更多的DNA分子。目標是從單個細胞中繪制所有DNA。