改善CAR-T細(xì)胞療法的新策略：降低毒性，提高療效
作為癌癥治療界新星，嵌合抗原受體療法(CAR-T細(xì)胞療法)可謂是出盡風(fēng)頭。雖然在試驗中獲得了不錯的效果，但是對其嚴(yán)重的副作用，并且在某些癌癥中完全不起作用，這都挺讓醫(yī)生頭痛的。
現(xiàn)在，梅奧診所的研究人員在圣地亞哥舉行的2018年美國血液學(xué)會年會上展示了兩種可以提高CAR-T細(xì)胞療法治療癌癥效果的新策略。
降低CAR-T細(xì)胞療法的毒性
“盡管CAR-T細(xì)胞療法在治療某些癌癥方面已經(jīng)證明是成功的，但嚴(yán)重的毒性限制了它的廣泛應(yīng)用，”在Saad Kenderian的T細(xì)胞工程實驗室工作Rosalie Sterner博士說。“與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的毒性包括細(xì)胞因子釋放綜合癥，患者可能會出現(xiàn)發(fā)燒，惡心，頭痛，皮疹，心跳加速，低血壓，呼吸困難和神經(jīng)毒性。”
Sterner說，一些接受CAR-T細(xì)胞治療的患者在治療期間生病，需要住在ICU。她還指出，已報道與CAR-T細(xì)胞療法的副作用有關(guān)的死亡。 Sterner和她的同事制定了一項減少與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重毒性的策略。
該策略涉及阻斷GM-CSF蛋白，其由CAR-T細(xì)胞和其他細(xì)胞使用臨床級抗體(lenzilumab)產(chǎn)生。
“當(dāng)我們阻斷GM-CSF蛋白時，我們發(fā)現(xiàn)我們可以降低臨床前模型中的毒性，我們還能夠證明CAR-T細(xì)胞在GM-CSF蛋白被阻斷后效果更好，”Sterner說。
接下來，研究人員使用稱為CRISPR的基因編輯技術(shù)來生成不分泌GM-CSF蛋白的CAR-T細(xì)胞。 Sterner說這些改良的CART細(xì)胞比普通的CAR-T細(xì)胞更有效。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組正在進行CAR-T細(xì)胞治療期間GM-CSF阻斷抗體的II期臨床試驗。如果試驗結(jié)果與早期發(fā)現(xiàn)一致，則該療法可成為梅奧診所CAR-T細(xì)胞治療期間的標(biāo)準(zhǔn)治療。
這項研究也發(fā)表在Blood。
提高B細(xì)胞淋巴瘤中CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)率
“在CAR-T細(xì)胞治療中，醫(yī)生會移除并修改患者的T細(xì)胞，以識別和對抗癌癥，”Reona Sakemura博士說。 “一旦修飾過的T細(xì)胞再次注入患者體內(nèi)，它們會在那里尋找并最終殺死癌細(xì)胞。”
Sakemura博士說，CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)率因疾病而異。例如，在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中，已經(jīng)看到了90%以上的反應(yīng)率，而傳統(tǒng)化療的治療反應(yīng)率為10%至30%。在其他血癌中，例如淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病，用CAR-T細(xì)胞療法治療的反應(yīng)率仍然很低。
為了提高CAR-T細(xì)胞治療這些癌癥的有效性，Sakemura博士及其同事制定了一項策略，將CAR-T細(xì)胞療法與針對一種名為“AXL”的蛋白質(zhì)的藥物結(jié)合起來。這種蛋白質(zhì)存在于癌癥和癌癥環(huán)境中。這種名為“TP-0903”的藥物不僅可以殺死癌細(xì)胞，還可以增強CAR-T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的效力，并可能降低與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的毒性。
雖然需要更多的研究和臨床試驗，但Sakemura博士說：“我們相信后一種效應(yīng)可能最終被用作增強CAR-T細(xì)胞療法功效的創(chuàng)新方法，并將其用于其他B細(xì)胞癌癥。”
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