利用博弈論來引導癌癥進化，然后消滅它
根據(jù)JAMA Oncology今天在線發(fā)表的一篇新文章，博弈論可用于識別當前癌癥治療方法中的潛在缺陷，并提出改善轉(zhuǎn)移性癌癥患者預后的新策略。該研究由數(shù)學家，進化生物學家和莫菲特癌癥中心和馬斯特里赫特大學的臨床醫(yī)師撰寫，對傳統(tǒng)癌癥治療的幾十年標準提出了挑戰(zhàn)：藥物通常以最大耐受劑量(MTD)連續(xù)給藥，直到腫瘤進展。
該研究表明，通過將癌癥治療視為治療醫(yī)師和癌細胞之間的游戲，在MTD上連續(xù)施用相同的藥物或藥物未能利用醫(yī)生所具有的關鍵優(yōu)勢。相反，作者鼓勵腫瘤學家制定靈活的戰(zhàn)略治療計劃。通過利用他/她對癌癥進化動力學的了解，腫瘤學家可以不斷調(diào)整藥物和劑量，以延遲或預防因耐藥性進化引起的癌癥進展。每次調(diào)整后，腫瘤科醫(yī)生都會更新有關癌癥反應的信息。
=由Robert A. Gatenby博士領導的莫菲特團隊使用數(shù)學模型來研究癌癥治療，作為醫(yī)生和癌細胞之間的游戲。在他們的研究中，研究人員證明，醫(yī)生比他/她的腫瘤對手有兩大優(yōu)勢。首先，醫(yī)生是理性的，而癌細胞則不是。這意味著醫(yī)生通過了解進化原理，可以提前計劃并預測腫瘤細胞的反應。與所有進化的生物一樣，癌癥永遠無法預測未來，因此特別容易受到醫(yī)生治療變化的影響。此外，醫(yī)生具有始終“玩”的優(yōu)點 - 在醫(yī)生進行治療之前，癌細胞不能開始產(chǎn)生抗藥性。這一系列動作意味著癌癥治療具有獨特的游戲理論形式，稱為“領導者 - 追隨者”或“斯塔克爾伯格”游戲。 Von Stackelberg是德國數(shù)學家，他在20世紀中期廣泛研究了游戲動態(tài)。他和其他幾位游戲理論家的工作表明，Stackelberg的領導者通過使用第一步限制隨后的腫瘤反應獲得了實質(zhì)性的優(yōu)勢。此外，領導者可以利用癌癥的前瞻性來預測和控制其進化和脆弱性。
“目前對轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，通過以最大耐受劑量重復給予相同的藥物，可能會不經(jīng)意地增加癌細胞發(fā)展有效的對抗措施的速度，然后重新生長，”莫菲特卓越中心聯(lián)合主任Gatenby說。“現(xiàn)在，治療通常只有在腫瘤進展時才會改變。通過使用這種策略，醫(yī)生可以控制癌癥。盡管幾十年來，藥物持續(xù)以最大劑量給藥(直到腫瘤進展才停止)是轉(zhuǎn)移癌的最佳博弈論策略。”
“如果癌細胞群由相似的細胞組成，無法適應和快速進化，那么目前的最大耐受劑量方法才會成功，”Moffitt的進化生物學家Joel Brown博士說。 “對于那些廣泛轉(zhuǎn)移的癌癥，我們很少看到這種情況。我們可以而且必須預見，引導和利用癌細胞對我們療法的進化反應。”
該研究提出了標準治療范式的變化，鼓勵醫(yī)生更好地利用他們的優(yōu)勢作為他們與癌癥的高風險游戲中的有感知的領導者。他們可以通過不斷調(diào)整治療和迫使癌細胞不斷改變他們對新藥或藥物組合的不可預測的攻擊的反應來做到這一點。作者建議醫(yī)生首先要精確定義治療目標。是治愈病人還是延長生命?這使醫(yī)生能夠更好地平衡治療的益處與潛在的毒性及其對患者生活質(zhì)量的影響。在一項相關的建議中，作者建議治療醫(yī)生制定一項策略來處理對治療有抵抗力的癌細胞。如果目標是治愈，那么必須殺死或預防抗性細胞。如果目標是控制，那么醫(yī)生可以使用進化原理來最小化抗性細胞的增殖，同時限制治療的毒性。最后，作為游戲中的有感知的玩家，醫(yī)生可以基于每個治療周期期間的腫瘤反應連續(xù)地分析腫瘤內(nèi)進化動力學。這些信息通常借助于數(shù)學模型，可以提供信息以改善后續(xù)周期中的結果 - 這是一種被稱為貝爾曼原理的遞歸游戲中公認的方法。
為了實施他們的理論研究，研究小組建議轉(zhuǎn)移性癌癥的精確醫(yī)學。除了使用分子技術來確定治療目標外，精準醫(yī)學還應整合應對抗藥性進化的策略，這幾乎總是會導致甚至非常成功的靶向治療失敗。衛(wèi)生團隊應為每位患者設計明確的抵抗管理計劃(RMP) - 這是害蟲管理中常用的方法。他們還建議醫(yī)生分析每位患者的結果，類似于軍事和災難應對小組中使用的行動后報告(AAR)。通過向每個患者學習，個性化腫瘤學本身可以隨著時間的推移而發(fā)展和改善。
雖然這種方法是針對無法治愈的轉(zhuǎn)移性癌癥而設計的，但馬斯特里赫特大學的數(shù)學家兼博弈論專家Katerina Stankova博士指出，Stackelberg游戲的全部動態(tài)尚未得到嚴格的探索。 “隨著我們與癌癥療法一起開發(fā)數(shù)學，我們期望我們的分析能夠揭示新的游戲理論，進化策略，這些策略可能會增加治愈甚至侵襲性和異質(zhì)性癌癥的可能性，”Stankova補充道。
該研究得到了歐盟的Horizon 2020研究和創(chuàng)新計劃，James S. McDonnell基金會資助，V基金會資助和美國國立衛(wèi)生研究院/國家癌癥研究所的支持。
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