對(duì)于早期濾泡性淋巴瘤(FL)的治療，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，放療(RT)+化學(xué)免疫療法的組合比單純RT可以提供更好的臨床結(jié)果。這項(xiàng)研究成果可能會(huì)改變臨床治療實(shí)踐。

　　在中位隨訪9.6年后，接受現(xiàn)場(chǎng)RT(IFRT)+全身治療的患者估計(jì)10年無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為59%，單獨(dú)接受IFRT治療的患者為41%。

　　然而，這種好處僅在5年后才顯現(xiàn)出來(lái);就在那時(shí)，Kaplan-Meier PFS曲線開(kāi)始分離，而不是更快。

　　來(lái)自跨塔斯曼放射腫瘤學(xué)組(TROG)的結(jié)果于7月5日在線發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志上。

　　來(lái)自澳大利亞墨爾本的Peter MacCallum癌癥中心的放射腫瘤學(xué)家Michael MacManus，MBBCh，醫(yī)學(xué)博士是其通訊作者。

　　“對(duì)于有治療意圖的I期至II期患者，我們建議使用IFRT治療，然后采用化學(xué)免疫療法作為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的合理證據(jù)選擇，”MacManus及其同事總結(jié)道。

　　結(jié)果會(huì)改變?cè)缙贔L的管理嗎?

　　MacManus說(shuō)，對(duì)于早期FL，已經(jīng)有了幾種治療方法，但這項(xiàng)新研究成果應(yīng)該會(huì)提出新的治療策略。

　　由于FL漫長(zhǎng)的自然史，典型的進(jìn)展緩慢，以及對(duì)化療的初始反應(yīng)，人們認(rèn)為局部FL的初始治療，甚至停止治療，可能不會(huì)影響疾病的自然史，因此可能并不重要，MacManus指出。 “在缺乏適當(dāng)?shù)碾S機(jī)試驗(yàn)的情況下，所有這些方法都有可能得到支持，”他說(shuō)。

　　“然而，我們的試驗(yàn)表明，早期FL的初始治療是至關(guān)重要的，并且對(duì)于那些具有較長(zhǎng)預(yù)期壽命的患者來(lái)說(shuō)，虛無(wú)主義或放任的方式可能不合適，”MacManus指出。

　　“根據(jù)我們的新數(shù)據(jù)，我們的標(biāo)準(zhǔn)方法是為預(yù)期壽命長(zhǎng)的患者提供綜合治療方案，為他們提供長(zhǎng)期無(wú)病生存的最佳機(jī)會(huì)，”他說(shuō)。

　　“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)RCT [隨機(jī)臨床試驗(yàn)]，提供了高水平的證據(jù)，證明局部FL的長(zhǎng)期自然史可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)IFRT中加入全身治療來(lái)影響，”MacManus及其同事寫道。

　　MD福克斯蔡斯癌癥中心血液科/腫瘤學(xué)的淋巴瘤專家Nadia Khan博士(沒(méi)有參加這項(xiàng)研究)說(shuō)：“雖然這是一個(gè)設(shè)計(jì)良好的研究，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但由于早期FL的實(shí)踐趨勢(shì)，結(jié)論不具有臨床意義。”

　　“根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，目前的指導(dǎo)方針不太可能改變，”她預(yù)測(cè)道。

　　Khan解釋說(shuō)，患有早期，低腫瘤負(fù)荷FL的患者通常需要觀察等待。 “在早期時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始治療是針對(duì)特定情況保留的，包括局限于放射治療領(lǐng)域的淋巴結(jié)病，”

　　參考斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)研究，Khan解釋說(shuō)，在這些情況下，RT分別提供55%和44%的5年和10年無(wú)病生存率，目前是治療首選(J Clin Oncol.1996; 14： 1282年至1290年)。

　　TROG 99.03研究的詳細(xì)信息

　　TROG 99.03是一項(xiàng)3期隨機(jī)、多中心、國(guó)際研究，納入了使用CT，骨髓穿刺和環(huán)鉆活檢進(jìn)行分期的1、2或3級(jí)FL患者。允許使用18 F標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖進(jìn)行分期，但不是強(qiáng)制性的。

　　該試驗(yàn)最初計(jì)劃招募200名患者，但在12年內(nèi)150名患者緩慢增加后，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)在審查了對(duì)研究組不知情的試驗(yàn)事件后批準(zhǔn)了樣本量修訂。

　　MacManus解釋說(shuō)，這種增長(zhǎng)緩慢主要是因?yàn)檠芯拷M的強(qiáng)度差別很大。“有些患者很難接受隨機(jī)分配給六個(gè)周期的化療，沒(méi)有得到證實(shí)的好處。另一方面，當(dāng)MD Anderson 2期研究顯示，聯(lián)合療法可以比單純RT好得多時(shí)，其他患者很難接受RT。”

　　“許多患者只是拒絕隨機(jī)化，并決定他們會(huì)選擇自己的治療，”他補(bǔ)充說(shuō)。

　　RT體積包括所有疾病和切除(淋巴結(jié)和結(jié)外)部位，邊緣為1至2厘米。指定的解剖位置接受小的適形治療量;非球狀部位接受30Gy，1.5至2Gy分?jǐn)?shù)。

　　全身治療最初是CVP(環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍)，直到方案修訂需要加入利妥昔單抗(R; Rituxan，Genentech / Roche);在標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFRT完成后4周給予R-CVP。

　　TROG 99.03研究結(jié)果

　　該試驗(yàn)為每個(gè)研究組累計(jì)了75名患者。一半患者具有I期FL，并且正電子發(fā)射斷層掃描用于大約一半患者的分期。 IFRT和R-CVP聯(lián)合治療組患者膈肌受累的比例較高(單獨(dú)IFRT為59%vs 41%)，結(jié)外疾病(單獨(dú)IFRT為58%vs 42%)和1級(jí)疾病(62%vs 38) %)。大約一半的患者體重較大(> 5 cm)。

　　對(duì)于主要終點(diǎn)，PFS優(yōu)于接受IFRT和R-CVP聯(lián)合治療的患者(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，0.57; P = .033)。當(dāng)僅基于接受R-CVP的研究人群進(jìn)行分析時(shí)(在方案修訂之后)，HR為0.26(P = .045)，有利于組合模態(tài)。實(shí)際上，R-CVP優(yōu)于CVP，因?yàn)閷?duì)利妥昔單抗前期進(jìn)行的分析提供了單獨(dú)的IFRT組合模式的0.70(P = .24)的非顯著性HR。然而，數(shù)據(jù)不足以確定R-CVP是否優(yōu)于CVP。

　　作者指出，隨訪3.5年以上的患者均無(wú)復(fù)發(fā)。此外，接受IFRT治療的148例患者中只有2例在IFRT治療后有進(jìn)展。在11例局部進(jìn)展中，1例發(fā)生5年以上隨機(jī)化，其他的發(fā)生在5年之前。

　　兩個(gè)研究組的10年總生存率無(wú)顯著性(聯(lián)合治療組為95%，單獨(dú)IFRT組為86%)，14名患者報(bào)告轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤(如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤)(4給出綜合模態(tài)和10個(gè)單獨(dú)的IFRT)。

　　148例接受IFRT治療的患者常見(jiàn)急性1/2級(jí)毒性，但3/4級(jí)毒性很少見(jiàn)(2%)。一名患者出現(xiàn)3級(jí)粘膜炎，1名患者出現(xiàn)4級(jí)食管/咽部粘膜毒性。

　　在開(kāi)始全身治療的69名患者中，急性1/2級(jí)毒性也很常見(jiàn)。有35例出現(xiàn)3級(jí)毒性(中性粒細(xì)胞減少，感染，腹瀉，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，疲勞，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少)。 10名患者發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，3名患者發(fā)生急性3級(jí)長(zhǎng)春新堿相關(guān)神經(jīng)病變。

　　早期FL不適合使用化療治療

　　MacManus說(shuō)，盡管RT的有效性、低毒性和治愈潛力，但聯(lián)合化療的全身治療通常比RT更具有毒性并且通常不被認(rèn)為是治療性的，已經(jīng)在社區(qū)中廣泛用于治療早期治療FL階段。

　　“我們的試驗(yàn)表明，RT和有效的全身治療相結(jié)合可以治療比單獨(dú)使用RT更多的患者，特別是如果全身治療含有利妥昔單抗，”他說(shuō)。

　　對(duì)于接受綜合治療的患者，10年P(guān)FS為59%，這些患者可以被視為治愈嗎? MacManus說(shuō)，早前提到的斯坦福大學(xué)經(jīng)歷了30年的隨訪，并指出10年后復(fù)發(fā)是罕見(jiàn)的，并且10年后無(wú)復(fù)發(fā)的患者“接近治愈”。

　　然而，他對(duì)臨床實(shí)踐表示失望，因?yàn)榻?jīng)常要求局部FL患者接受一種或多種化療方案并在原發(fā)疾病部位復(fù)發(fā)。 “雖然放療仍然有效，但已經(jīng)給予了不必要的治療，”他說(shuō)。

　　Khan對(duì)于聽(tīng)說(shuō)化療通常可用于治療低容量FL表示驚訝。 “化療不被認(rèn)為是早期FL的主要治療方法，”她說(shuō)。 “當(dāng)沒(méi)有OS [總體生存]優(yōu)勢(shì)時(shí)，由于短期和長(zhǎng)期毒性，給予化療是有爭(zhēng)議的。化療是專門針對(duì)FL患者或有大量淋巴瘤的患者。”