耐藥性是癌癥治療的主要障礙，導致許多患者復發。在2020年4月20日在線發表在《自然細胞生物學》上的一項新研究中，來自Stowers醫學研究所，堪薩斯兒童慈善機構和堪薩斯大學癌癥中心的研究人員報告了一項新研究，利用廣泛應用的化療藥物阿霉素的靶向劑量治療白血病，是克服白血病耐藥的一個有前途的新策略。

　　研究人員發現，低劑量的蒽環類抗生素阿霉素可抑制兩個分子通路之間的相互作用，這兩個分子通路密切配合，可促進腫瘤生長和對治療的抵抗力。研究作者說，靶向治療方法還為靶向癌癥的免疫細胞掃清了道路，這是一個出乎意料的新穎發現。

　　兒童慈善研究所的研究員約翰·佩里(John M. Perry)博士說：“低劑量的阿霉素實際上刺激了免疫系統，而典型的臨床劑量卻具有免疫抑制作用，無差別地殺死了健康的免疫細胞�！�

　　這些發現是Stowers研究所，Children's Mercy，堪薩斯大學癌癥中心和其他機構的研究人員經過十年的共同努力的結果，這些研究是他們對正常、健康的干細胞如何自我更新的研究發展而來的。

　　在他們的早期研究中，Stowers研究所的研究員Linheng Li博士和研究專家Xi He博士表明，蛋白激酶Akt可以通過磷酸化β-catenin增強Wnt信號傳導，從而促進腸道內的腫瘤發生。佩里進一步研究了造血(血液形成)系統中的Wnt /β-catenin和PI3K / Akt途徑。佩里使用具有Wnt /β-catenin和PI3K / Akt途徑遺傳修飾的小鼠模型，發現這兩種途徑共同驅動干細胞更新，從而導致過多的造血干細胞產生。但是這些途徑的永久激活不僅使干細胞擴增，還導致小鼠也發展為白血病。感興趣的是，研究人員將重點轉移到了抑制那些靶向白血病干細胞的相同途徑之間的相互作用上。

　　直接針對Wnt /β-catenin或PI3K / Akt途徑的許多藥物最終都失敗了，因為癌細胞對它們產生了耐藥性，作用廣泛的化療藥物可能會產生嚴重的副作用和全身毒性。研究人員與堪薩斯大學(KU)癌癥中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在該中心的小分子文庫中分類的化合物中尋找替代品。

　　“我們的想法是找到一種旨在阻斷Wnt /β-catenin與PI3K / Akt之間相互作用并降低毒性的藥物，”Li說。

　　該團隊進行了高通量藥物篩選，結果表明阿霉素在抑制兩種途徑之間的相互作用方面發揮了最佳作用。他們發現，該藥物的抑制作用在低劑量下起作用，這與高劑量作為化療藥物給藥相比具有優勢，在某些患者中它可以引起持久的心臟損害。

　　從Children's Mercy的小兒白血病患者那里收集的樣本對這項研究也很重要。在化療之前和之后，從每位患者中收集診斷樣本，以比較抗治療的白血病干細胞與治療敏感的白血病干細胞。然后將樣品移植到小鼠中，以測試它們是否患有白血病，以及小劑量阿霉素治療是否能改善其存活率并減少白血病的發生。

　　佩里說：“我們發現，接受耐病性白血病干細胞移植的患者樣本小鼠迅速發展為白血病，但低劑量阿霉素治療可通過減少白血病干細胞來提高生存率。但是，接受不包含抗藥性白血病干細胞的患者樣品移植的小鼠對低劑量阿霉素治療無反應。這些結果表明，低劑量阿霉素治療可降低患者的化學耐藥性白血病干細胞的功能。至少是在體內動物模型試驗中�！�

　　在對小鼠模型進行成功測試后，研究人員與KU癌癥中心的醫學博士Tara Lin進行了一項小規模的臨床試驗，以對具有抗藥性的急性髓細胞白血病(AML)的成年人進行小劑量蒽環類藥物治療。該試驗使用了柔紅霉素，柔紅霉素是與阿霉素相同類別的化學治療藥物，被廣泛用于治療AML。在治療之前和治療后立即收集骨髓。一半的研究參與者對該治療有反應，并且白血病干細胞的數量減少，表現出Akt激活的β-catenin生物標志物。

　　除了這些令人鼓舞的結果之外，這項總體研究還揭示了對免疫逃逸的令人驚訝的見解-癌癥發展的標志，癌細胞逃避免疫系統并增殖。從機理上講，他們發現白血病干細胞表達多種蛋白質，稱為免疫檢查點，從而關閉了可能會識別并消除白血病干細胞的免疫反應。另一位研究小組的成員，Fang Tao博士發現，β-連環蛋白與多個免疫檢查點基因位點結合。小劑量阿霉素治療可降低這些免疫檢查點的表達，包括PD-L1，TIM3和CD24，這些免疫檢查點將原本具有抗藥性的白血病干細胞暴露于免疫介導的細胞殺傷中。

　　展望未來，佩里在兒童慈善組織(Children's Mercy)正在進行進一步的研究，以了解篩選與低劑量阿霉素協同作用的其他藥物的方法，這些藥物可殺死小兒抗藥性細胞，同時可激活小兒患者的抗癌免疫力。他的團隊最近啟動了一項針對小兒患者低劑量阿霉素的臨床試驗。在Stowers，Li實驗室正在研究類似的策略，以克服包括乳腺癌，膠質母細胞瘤和結腸癌在內的實體瘤癌癥的癌癥治療耐藥性。

　　Li說：“這項研究有望成為克服癌癥治療抗性和免疫逃逸的更有效策略，可以與其他癌癥治療方法結合使用，包括針對白血病和其他類型癌癥患者的化學療法，放射療法和免疫療法�！�

　　低劑量的阿霉素還避免了高劑量的阿霉素的嚴重副作用，從而可能為患者提供更好的生活質量。高劑量時，阿霉素會損害心肌。即使患者能夠長期生存，高毒性的抗癌藥物治療也經常會引起長期的健康問題并縮短預期壽命。

　　佩里說：“兒科患者應該再活半個世紀或更長時間，因此我們需要做得更好，不僅要確保長期生存，還要確保健康和生產性生活。”