乳腺癌的全身治療在過去20年里取得了突飛猛進的進展，但這給腫瘤學家留下了一個隱伏的、特別困難的問題。

　　匹茲堡大學醫學院醫學教授亞當·布魯夫斯基(Adam Brufsky)醫學博士說：“在乳腺癌的多種亞型中，尤其是HER2陽性，通常導致女性死亡的是腦轉移。”目前，乳腺癌中最大的問題之一是尋找能穿越血腦屏障的藥物。“我們真的在努力尋找能夠跨越血腦屏障、減輕或消除大腦疾病的療法，”布魯夫斯基說。

　　外科手術和放射治療一直是乳腺癌腦轉移瘤(BCBM)的治療基礎，但是新興的全身治療正越來越多地用于這種難以治療的患者人群。

　　蘇珊·F·史密斯婦女癌癥中心轉移性乳腺癌計劃主任南希·林說：“該領域的一個普遍問題是，在放射治療之前，何時以及如何優先嘗試全身治療?目前，對BCBM來說，放射治療和手術在很多時候都優先于全身治療。”

　　血腦屏障

　　目前對于腦轉移瘤的形成尚不清楚，但要在腦內生長，單個腫瘤細胞必須穿過嚴密的血腦屏障。布魯夫斯基說：“管理BCBM的最大挑戰是，大多數全身治療無法穿越血腦屏障。”

　　盡管生理性的血腦屏障限制了它們的活性，但一些全身治療仍然在中樞神經系統(cns)水平上具有顯著的抗腫瘤活性。林說，許多化學療法藥物，包括卡培他濱，蒽環類藥物和鉑類藥物，都可以考慮用于BCBMs的全身治療。

　　BCBM因亞型而異：三陰性乳腺癌患者(高達一半)，HER2陽性乳腺癌患者(高達一半)，激素陽性乳腺癌患者(10%-15%)。乳腺癌轉移患者的生存率也因腫瘤亞型(管腔癌，HER2和三陰性轉移性乳腺癌)而異，這突出顯示了需要量身定制的治療方法的必要性。在三陰性乳腺癌中，BCBM診斷后的中位生存期可短至5個月，在其他亞型中，生存期可短至10-24個月。

　　HER2陽性疾病

　　林說：“從歷史數據看，人們一直認為單克隆抗體不會滲透到腦轉移瘤中。但是，對服用Zr標記曲妥珠單抗的患者進行的體內研究數據發現，它已經被腦轉移瘤攝取，用作PET示蹤劑，從而讓人們質疑上述的假設。”

　　迄今為止，尚無全身治療可用于治療BCBM。然而，在一些非隨機研究中，有些方案已與中樞神經系統的療效相關。BCBM最成熟的療法是治療HER2陽性乳腺癌。多數報道的研究已將拉帕替尼用于治療HER2陽性BCBM，作為單一藥物療效不佳。添加卡培他濱可提高緩解率。在HER2陽性乳腺癌患者中，拉帕替尼和卡培他濱的聯合治療，在治療前中樞神經系統反應率為66%，在放療后病情進展的患者為18%-38%。

　　林說：“已經證明拉帕替尼-卡培他濱在前期(即未經放射治療，代替放射治療)環境中和在經過局部治療后中樞神經系統疾病已進展的患者中均會產生中樞神經系統客觀反應。”

　　“曲妥珠單抗Emtansine(T-DM1)在多個病例系列中也顯示出可產生中樞神經系統的客觀反應。最近，我們在轉化型乳腺癌聯盟022臨床試驗(TBCRC 022)中顯示了奈拉替尼和卡培他濱的組合與中樞神經系統的客觀反應率接近50%相關，并且根據這項研究的結果，該方案在美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)匯編清單中(根據NCCN神經腫瘤學指南)用于治療患有主動/進展性HER2陽性BCBM的患者。”

　　T-DM1在多達40%的BCBMs患者中產生CNS客觀反應，包括完全反應。林說，TBCRC 022研究目前正在招募一組腦轉移患者，他們將接受T-DM1+奈拉替尼治療。

　　另一種以HER2靶向的藥物圖卡替尼比奈拉替尼更不容易產生腹瀉，并且正在HER2陽性BCBM中進行臨床試驗測試。圖卡替尼，卡培他濱和曲妥珠單抗在一個小型腦轉移患者試驗中的中樞神經系統反應率為42%。

　　帕妥珠單抗是另一種對BCBMs有希望的HER2藥物。在最近的案例研究中，一名患有HER2陽性孤立性腦轉移的40歲女性接受了手術切除，隨后接受了立體定向放療，并且在早期進展之后，帕妥珠單抗，曲妥珠單抗(赫賽汀)和每周紫杉醇的一線治療;她的腦部復發完全消失，持續了超過24個月。在另一例病例報告中，使用帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽治療孤立的病灶可導致患者完全緩解，并持續5個月以上。PATRICIA試驗正在將逐步增加的曲妥珠單抗劑量提高至每周6 mg / kg，并與標準劑量的帕妥珠單抗聯合用于BCBM。林說：“我們預計PATRICIA 2期試驗的結果將在明年公布。”

　　ER陽性/三陰性疾病

　　對于ER陽性乳腺癌患者，已在病例報告和小病例系列中報道了內分泌療法如他莫昔芬和芳香化酶抑制劑可誘導CNS反應。CDK4/6抑制劑，包括abemaciclib，也顯示出希望。在一項針對激素受體陽性，HER2陰性轉移性乳腺癌繼發的腦轉移患者的2期試驗中，使用abemaciclib的顱內臨床獲益率為25 %，中位無進展生存期為4.4個月。

　　“如果腦轉移是ER陽性的，我們通常會給予芳香化酶抑制劑和氟維司群與cdk4/6抑制劑(尤其是abemaciclib)，這是我們認為穿過血腦屏障的最佳藥物，”布魯夫斯基說。“這通常是在手術或放射治療之后。”

　　目前還沒有商業上可用的靶向藥物能有效地治療三陰性乳腺癌的腦轉移。

　　免疫治療

　　BCBMs全身治療(包括免疫治療)的一個障礙是腦轉移患者已被排除在臨床試驗之外。在針對黑色素瘤和非小細胞肺癌腦轉移患者的早期臨床試驗中，免疫檢查點抑制劑已顯示出顱內活性。目前正在對具有BCBM的患者進行多種免疫治療的測試：程序性死亡細胞蛋白1(PD-1)抑制劑nivolumab+立體定向放射治療，程序性細胞死亡配體1(PD-L1)抑制劑atezolizumab+立體定向放射治療，以及嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。

　　林說：“盡管目前有針對BCBMs的免疫治療試驗正在進行，但還沒有足夠的療效或安全性數據來建議在臨床試驗之外對活動性腦轉移瘤進行常規治療。”

　　其他藥物

　　BCBMs臨床試驗中的其他靶向藥物包括雷帕霉素(mTOR)激酶抑制劑依維莫司，以及曲妥珠單抗和長春瑞濱的組合。也正在探索將脂質體阿霉素和脂質體伊立替康用于BCBM。

　　“人們對脂質體伊立替康有很多興趣，”布魯夫斯基評論道。