膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種無(wú)法治愈的腦癌，大多數(shù)患者在診斷后不到兩年就死亡。這種疾病之所以很難治療，是因?yàn)樵撃[瘤內(nèi)含有多種類型的細(xì)胞。而且該惡心腫瘤在患者之間也存在很大差異，以至于研究人員爭(zhēng)論是否應(yīng)將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤視為單一疾病。一項(xiàng)新的研究可能有助于澄清是什么驅(qū)使這種重要的異質(zhì)性，并使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤如此致命。

　　研究人員分析了來(lái)自于20名成人和8名兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的24,000多個(gè)腫瘤細(xì)胞中的基因表達(dá)，并在實(shí)驗(yàn)室中分析了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型。他們發(fā)現(xiàn)了四種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞狀態(tài)，每種狀態(tài)都有一個(gè)獨(dú)特的基因表達(dá)程序，并共同幫助解釋疾病的巨大變異。然后，科學(xué)家利用單細(xì)胞數(shù)據(jù)重新分析來(lái)自癌癥基因組圖譜的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤數(shù)據(jù)，并確定了與這四種狀態(tài)相關(guān)的遺傳改變。

　　這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cell》雜志上，其表明，這些細(xì)胞非常靈活或具有塑性，就是說(shuō)，它們可以在四種狀態(tài)之間切換。這種狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力可以幫助解釋為什么這些癌細(xì)胞難以用藥物殺死，并有助于開(kāi)發(fā)更好的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法。

　　細(xì)胞的狀態(tài)

　　先前的研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本至少分為三種亞型：原神經(jīng)細(xì)胞亞型、經(jīng)典亞型和間充質(zhì)亞型，這些亞型主要因其表達(dá)的基因不同而不同。研究人員還表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤幾乎總是由一種以上的亞型組成，并且腫瘤中不同亞型的比例可能隨著時(shí)間和治療期間的變化而變化。然而，然而，這些研究大多著眼于大量樣本，其中來(lái)自許多腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)被組合并測(cè)序。這種方法提供了腫瘤中亞型的粗略概念及其相對(duì)豐度，但沒(méi)有提供更精細(xì)的細(xì)節(jié)。

　　為了更好地了解細(xì)胞水平的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤狀態(tài)，研究人員使用單細(xì)胞RNA測(cè)序檢測(cè)細(xì)胞，這是一套揭示個(gè)體細(xì)胞基因表達(dá)譜的基因組技術(shù)。

　　“我們將個(gè)體細(xì)胞狀態(tài)及其相關(guān)的遺傳改變置于其發(fā)育背景中，并了解哪些細(xì)胞類型正在驅(qū)動(dòng)疾病，”Broad研究所病理學(xué)系的MarioSuvà說(shuō)。“這項(xiàng)研究是迄今為止最大的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤單細(xì)胞測(cè)序研究�！�

　　研究人員在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了四種不同的基因表達(dá)程序，代表了四種主要的細(xì)胞狀態(tài)：神經(jīng)祖細(xì)胞樣，少突膠質(zhì)細(xì)胞樣祖細(xì)胞樣，星形細(xì)胞樣和間充質(zhì)樣。所有四種狀態(tài)在某種程度上都與正常的腦細(xì)胞類型相似，但具有使細(xì)胞癌變的重要差異。這些狀態(tài)也與先前描述的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型相關(guān)。這四種狀態(tài)在某種程度上類似于正常的腦細(xì)胞類型，但它們之間存在著重要的差異，使細(xì)胞癌變。這些狀態(tài)也與先前描述的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型相關(guān)。

　　這四種狀態(tài)在成人和兒童腫瘤中都有代表性，大多數(shù)腫瘤都含有這四種狀態(tài)的細(xì)胞，有少數(shù)腫瘤具有兩種以上狀態(tài)的細(xì)胞。然而，不同腫瘤的細(xì)胞狀態(tài)比例不同。

　　為了確定這些差異是由于遺傳、還是腫瘤周圍的微環(huán)境或是兩者，研究人員尋找與在特定細(xì)胞狀態(tài)下含有高百分比細(xì)胞的腫瘤相關(guān)的基因。

　　他們確定了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常見(jiàn)遺傳因素(包括EGFR，PDGFRA和CDK4等基因)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞處于何種狀態(tài)以及患者樣本中有多少處于這種狀態(tài)的細(xì)胞中發(fā)揮作用。對(duì)于其中一個(gè)類似間充質(zhì)的狀態(tài)，他們還發(fā)現(xiàn)微環(huán)境起了重要作用。

　　越過(guò)州界線

　　雖然大多數(shù)細(xì)胞似乎能清楚地適應(yīng)四種狀態(tài)之一，但大約15%的細(xì)胞同時(shí)表達(dá)兩種程序。 “在兩個(gè)州之間找到很多細(xì)胞是有力的證據(jù)，證明這些州可以從一個(gè)州過(guò)渡到另一個(gè)州，”Suvà說(shuō)。

　　為了測(cè)試這一觀察結(jié)果，研究人員給小鼠注射了源自人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的細(xì)胞，每只小鼠接受僅代表一種狀態(tài)的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，由此產(chǎn)生的腫瘤不僅包含細(xì)胞狀態(tài)，還包含原始腫瘤中存在的所有其他狀態(tài)，并且比例大致相同。這表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可以從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏我环N狀態(tài)。在使用遺傳條形碼來(lái)跟蹤個(gè)體細(xì)胞如何在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型和攜帶人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的小鼠中發(fā)展和變化后，該團(tuán)隊(duì)得出了相同的結(jié)論。

　　這些發(fā)現(xiàn)提供了為什么現(xiàn)有的癌癥治療無(wú)法阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的線索�！叭绻�你知道這是一種多狀態(tài)驅(qū)動(dòng)的疾病，每一種狀態(tài)都有一個(gè)對(duì)應(yīng)的最喜歡的癌癥基因，你就會(huì)更好地理解為什么一次瞄準(zhǔn)一個(gè)基因到目前為止都失敗了，你可以剖析適應(yīng)和抵抗療法的機(jī)制，”Suvà說(shuō)。

　　研究人員現(xiàn)在計(jì)劃研究當(dāng)前療法如何影響四種狀態(tài)中的每一種，并尋找針對(duì)每個(gè)州的新方法。