轉移通常被認為是在原發性癌癥發展后一段時間發生的后期事件，但是新的研究表明，轉移可能是在癌癥被克隆體“生而為惡”診斷之前數年播種的。來自加州斯坦福大學醫學院的Christina Curtis博士和她的實驗室進行的研究支持了這個想法，雖然不知道其他癌癥的情況怎樣，但是至少對于結直腸癌來說就是如此。

　　研究小組表明，轉移性“接種”(即第一個腫瘤細胞定植于轉移部位時)是一個非常早期的事件，可能發生在甚至檢測到原發性癌癥之前的幾年。

　　“在80%的轉移性CRC患者中，我們確定轉移部位的播種發生時間極早，在臨床檢測到原發性腫瘤之前，”Curtis說。

　　“我們的數據表明，一些克隆天生就是壞的，其惡性和潛在的轉移潛能在早期就已明確，”她補充說。

　　該研究于6月17日在線發表在Nature Genetics上。

　　Curtis實驗室目前正在確定早期轉移性種子的范例是否也適用于其他癌癥，包括乳腺癌和肺癌。

　　臨床翻譯的影響

　　休斯敦德克薩斯大學安德森癌癥中心的病理學家Anirban Maitra博士指出，轉移是導致癌癥死亡的最常見原因。

　　“這項研究告訴我們的是，從CT掃描圖像中觀察到的轉移是幾年前播種的印記，對原發腫瘤進行分析提供了在實際檢測到轉移之前解決轉移的機會，”他說。

　　“這些觀察結果具有直接的臨床相關性，研究結果提供了根據原發腫瘤的基因組分析預測CRC腫瘤生物學的機會，”Maitra說，他沒有參與當前的研究。

　　他解釋說，在發生明顯轉移擴散之前對原發性腫瘤進行分析，有機會確定哪些腫瘤是惰性的，哪些是侵襲性的。“因為可以根據原發腫瘤的特征來預測轉移，所以可以適當地調整治療方法，以便患有惰性腫瘤的患者不會過度治療，而那些患有‘天生不好’腫瘤的患者可以從早期開始積極治療，”他說。

　　研究結果顛覆了關于轉移的長期信條

　　對于在斯坦福大學經營癌癥計算和系統生物學實驗室并與分子腫瘤委員會合作的Curtis來說，幾年前開始追蹤腫瘤進化的過程。在2015年發表的一項研究中，Curtis挑戰了正在進行的連續克隆進化的普遍概念。她的實驗室提出了一種結腸直腸腫瘤生長的“大爆炸”模型。

　　根據這個模型，在腫瘤被發現后，它以一種有效的中性方式進化，這樣額外的突變主要是乘客事件，不會導致隨后的克隆擴增。“這些發現也為腫瘤內異質性的早期起源提供了第一個定量證據，”她說。

　　在繼續他們的研究中，Curtis和她的實驗室試圖弄清楚腫瘤是如何以及何時演變成致命的轉移瘤的。由于并非所有患有CRC的患者都會發生轉移性疾病，因此Curtis和她的實驗室從那些患有轉移癌的患者開始。

　　研究小組分析了23例轉移性CRC患者的活檢情況：一些患有肝轉移，另一些患有腦轉移。他們利用外顯子對原發腫瘤和成對轉移瘤的多個區域進行測序，發現原發部位和轉移部位之間的基因組差異很小。

　　Curtis及其同事隨后設計了一個計算機模型來模擬由最多109個細胞(相當于10 cm3腫瘤)組成的真實大小的“虛擬”腫瘤的空間生長。他們將在已知參數下模擬的虛擬腫瘤與實際患者基因組數據進行比較，以推斷轉移種植時原發腫瘤的大小。在他們研究的大多數患者中，他們發現轉移性接種發生在原發性腫瘤臨床可檢測之前(104-108個細胞或.0001-1cm3)，通常只有105個細胞。

　　“通過確定原發腫瘤和轉移活檢中特定突變的細胞比例(即頻率)，可以推斷出腫瘤生命史中轉移性種子的相對時間，”Curtis說。

　　“這些結果還表明，惡性克隆的'誕生'和原發腫瘤的診斷之間有很長的時間間隔，”她說。 “也許大約3年。”并暗示有一個機會之窗可以攔截新生的腫瘤。

　　Curtis說：“這些研究結果與長期存在的教條形成了鮮明對比，這種教條認為轉移是由于遺傳性晚期腫瘤中的一個小克隆引起的，該克隆是在經過長時間間隔的多次克隆擴張后形成的。”

　　“在轉移過程中發現的大多數驅動突變是在原發腫瘤的早期和早期生長過程中獲得的，”她補充道。

　　來自“天生就是壞”的克隆種子的轉移

　　Curtis解釋說，一個細胞從最初的腫瘤部位開始移動，必須從腫瘤中遷移出來，在不同的障礙中生存，并在其他地方建立站點。

　　她表明，只有“天生就是壞”的克隆才能實現這一點。這些克隆在主要位點累積了幾個驅動突變。其中一些驅動因素包括KRAS，TP53，SMAD4，PTPRT，AMER1和TCF7L2的突變。

　　她指出，盡管轉移活檢有大量的高頻突變，但大多數是乘客突變，與腫瘤生長無關。 Curtis解釋說，少數驅動因素的原因是轉移性驅動因素與腫瘤侵襲性和生長的驅動因素重疊，并補充說特定的驅動因素組合賦予了轉移能力。

　　為了證實這一觀點，Curtis和她的實驗室分析了超過2700名CRC患者的腫瘤 - 其中三分之一患有轉移性疾病，三分之二患有I-III期疾病 - 他們是MSK-Impact和GENIE研究的一部分。

　　當他們檢查這些腫瘤樣本中的基因突變時，他們將PTPRT確定為驅動因素，與經典驅動因子(APC，KRAS和TP53)相結合，幾乎只在轉移性疾病患者中觀察到。與轉移相關的其他驅動組合包括TCF7L2和AMER1。

　　“并非所有的結腸直腸癌都會轉移。這種預后信息可以幫助生物標志物的開發，以對患有侵襲性疾病的患者進行分層，”她說，以便確定那些患有可能轉移的腫瘤的患者。

　　Curtis補充說，循環腫瘤DNA(ctDNA)可用于非侵入性地監測殘留疾病，并表明最近的研究表明，連續ctDNA分析比標準放射成像早幾個月檢測復發的可能性。

　　紐約哥倫比亞大學赫伯特歐文綜合癌癥中心主任Anil K. Rustgi博士(沒有參與此項研究)評論道，他建議轉移的標志可用于識別和更密切地監測可能會有未來發展的患者轉移。

　　“該研究將治療轉化為預防，”Rustgi博士說。從概念上講，現在可以考慮采取治療策略來預防轉移的發生。 “這項研究暗示CRC的轉移生物標志物可能是可能的。”

　　Curtis同意了。 “確定具有可檢測的ctDNA術后患者是否具有與轉移性疾病相關的特定改變組合，可能會為治療分層提供信息，”

　　在轉移發生之前識別這些患者是重要的，因為它們可能受益于針對微轉移的輔助治療。MD Anderson的Maitra評論說：“根據原發性腫瘤的特征，侵襲性腫瘤患者應在輔助或新輔助治療中進行全身治療，以便可以清除微轉移瘤。”并補充道，作為一名分子病理學家，他可以設想轉移的預測因子可以添加到已經篩選的突變組中。

　　然而，Maitra和Curtis都認為這些發現需要在臨床試驗中進行前瞻性驗證。

　　Curtis指出，系統性擴散可能發生在早期的發現強調了在盡可能早的階段檢測惡性腫瘤的重要性。

　　但是，她還強調，在實施基于人口的篩查方法之前，還需要進一步研究。這種努力的合理起點可能是具有家族史或CRC或其他癌癥高風險的個體。 Curtis說，更一般地說，需要更好地了解癌前病變，并且應該為早期發現的方法提供信息。