大約每五個乳腺癌中就有一個含有高水平的HER2蛋白。這些腫瘤被稱為HER2陽性乳腺癌，與HER2陰性乳腺癌相比，具有更大的轉移和復發的可能性，更低的存活率，在生理上依賴于HER2豐度。這些發現引發了一個問題，如果我們把HER2從“HER2成癮”的癌癥中去掉，癌癥會減緩嗎?

　　在20世紀80年代和90年代的廣泛研究表明，實際上，用HER2特異性結合的抗體治療HER2陽性乳腺癌細胞可以減緩細胞在實驗室培養皿中的生長。

　　這些發現在小鼠模型中得到證實，隨后導致開發出一種名為曲妥珠單抗的HER2特異性抗體，用于人類。曲妥珠單抗阻斷HER2與腫瘤細胞之間的通訊，并通過參與宿主的免疫系統引發針對癌細胞的免疫應答。

　　后來，三項臨床試驗顯示，用曲妥珠單抗聯合標準化療治療的轉移性HER2陽性乳腺癌比單用化療治療的乳腺癌生長緩慢。其他臨床試驗也顯示早期HER2陽性乳腺癌的陽性結果。

　　在沒有化療的情況下，我們可以阻止HER2陽性乳腺癌嗎?

　　“自從FAD批準曲妥珠單抗聯合化療治療HER2陽性乳腺癌以來，患者的預后明顯改善，”Lester和Sue Smith乳房中心及部門副教授Rachel Schiff博士說。“正如我們和其他人所表明的那樣，如果使用兩種(現在稱為雙重抗HER2療法)而不是一種抗HER2療法可以進一步改善結果。我們越有效地阻斷HER2級聯反應，抗腫瘤作用就越有效。”

　　雙重抗HER2療法的有效性增加，促使研究人員在小鼠模型中僅用抗HER2療法治療HER2陽性乳腺癌，以探討抗HER2療法的有效性。

　　“我們的動物研究表明，僅用雙重抗HER2療法治療腫瘤，而不進行化療，可完全根除腫瘤，如果轉化為臨床，可以使患者免于化療的毒性和成本，”Schiff說，他也是Dan L Duncan綜合癌癥中心的成員。

　　受到這些有前景的發現鼓舞，Schiff及其同事提出單獨使用抗HER2治療就足以治療真正HER2成癮的HER2陽性乳腺癌亞組。此外，他們提出加入化療可能不會帶來額外的好處。這項新的保留化療策略，也稱為治療降級，由TBCRC006臨床試驗的研究人員進行了測試。

　　在該臨床試驗中，HER2陽性乳腺癌患者用拉帕替尼和曲妥珠單抗治療12周，未進行化療。拉帕替尼是一種小分子，抗HER2藥物，可中斷由HER2觸發的分子途徑。聯合使用曲妥珠單抗和拉帕替尼可破壞激活HER2的不同分子機制，從而阻斷HER2介導的促癌作用。

　　HER2陽性乳腺癌患者中有27%達到了病理完全緩解(pCR)，盡管腫瘤大小中位數為6厘米(2.4英寸)，但腫瘤在乳腺中消失。根據Schiff-Osborne實驗室貝勒斯萊斯特和蘇史密斯乳房中心助理教授Jamunarani Veeraraghavan博士的說法，這項具有臨床意義的pCR率現已在兩項類似的化療保留試驗TBCRC023和PAMELA中得到證實。

　　“我們和其他人的結果顯示，并非所有HER2陽性乳腺癌都能從降級策略中受益，”Veeraraghavan說。 “我們需要一個計劃來區分降級方法的患者與需要額外治療的患者。”

　　在發表于Annals of Oncology的這項研究中，研究人員尋找信號或生物標記物，以便他們能夠確定HER2陽性乳腺癌患者降級方法的候選者。

　　尋找可能不需要化療的腫瘤

　　根據臨床前和臨床證據，研究人員假設，單獨使用抗HER2治療的真正HER2成癮的腫瘤需要具有高水平的HER2基因和蛋白質。他們進一步假設是PI3K途徑的正常或突變狀態，這是介導HER2信號傳導以促進腫瘤生長的關鍵分子途徑，也會影響這些HER2成癮腫瘤對抗HER2療法的反應。

　　使用來自于TBCRC006臨床試驗的組織樣本，研究人員觀察了兩種生物標記物(高水平的HER2和PI3K途徑激活)的可能性，使他們能夠在不需要化療的情況下預測，哪種腫瘤最有可能對雙重抗HER2療法產生反應。

　　他們發現，具有高水平HER2和完整(正常)PI3K途徑的腫瘤患者獲得pCR的可能性高于不符合這些標準的患者，44%具有高HER2水平和完整PI3K途徑的患者實現了pCR。另一方面，只有4%不符合這些標準的患者獲得了pCR。

　　一項平行的類似研究分析了來自PAMELA臨床試驗的組織樣本，研究了HER2 RNA和HER2信號傳導的水平。該研究的結果發表在國家癌癥研究所期刊上，支持將生物標志物HER2 RNA水平和HER2信號傳導相結合的方法，以更好地預測哪些患者最有可能從雙重抗HER2治療中獲益。

　　“我們的研究結果表明，乳腺癌的臨床亞型具有高HER2水平和完整的PI3K通路，對于沒有化療的HER2靶向治療特別敏感，”Schiff說。 “通過測量HER2基因擴增水平和PI3K途徑狀態識別這些腫瘤，這需要驗證。”

　　“我們的最終目標是能夠在診斷時進行分子檢測，以區分可能需要較少的患者和可能需要更多治療的患者。這是精準醫學的未來，”該研究合作者Mothaffar F. Rimawi博士說。