James Larner博士：在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，確定輻射是否能真正增強(qiáng)對(duì)免疫治療的反應(yīng)，需要更好地理解潛在的排列和通路。

　　繼第三階段PACIFIC試驗(yàn)結(jié)果顯示，在無法切除的III期NSCLC患者確定化放療后，durvalumab(Imfinzi)作為鞏固治療的總生存率有所改善，其他研究正在研究如何使用放射線來觸發(fā)免疫系統(tǒng)。

　　在2018年OncLive科學(xué)峰會(huì)上關(guān)于晚期NSCLC的訪談中，Larner博士討論了放療與免疫系統(tǒng)相互作用的過程以及醫(yī)生如何努力改善NSCLC患者的治療反應(yīng)。

　　放療在聯(lián)合免疫療法中扮演什么角色?

　　免疫療法對(duì)肺癌和其他實(shí)體瘤產(chǎn)生了巨大影響。但是，“為什么患者會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生抗藥性?”如果我們能夠找出抗性機(jī)制，我們就有可能操縱系統(tǒng)，反轉(zhuǎn)阻力并提高反應(yīng)率。

　　從歷史上看，放療被認(rèn)為是一種DNA損傷劑。但在過去十年左右的時(shí)間里，人們一直對(duì)使用放療來刺激免疫系統(tǒng)感興趣。在這方面，放療具有巨大的潛力。放射線增加抗原呈遞，通過釋放ATP、鈣網(wǎng)蛋白和高遷移率族蛋白等相關(guān)損傷分子模式，來增加樹突細(xì)胞活性。這導(dǎo)致了“遠(yuǎn)距離效應(yīng)”，即如果你在左肺對(duì)肺癌或轉(zhuǎn)移性沉積物做放療，那么你可以看到右肺或肝臟的退行性病變。它加強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)的封鎖。

　　在如何將放療與免疫檢查點(diǎn)封鎖相結(jié)合方面存在許多未知數(shù)。是先給予放療還是先給予免疫治療?什么劑量的放療是最佳的?最近，已經(jīng)鑒定了幾種分子途徑。這些包括cGAS-STING途徑，其中受損的DNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并開啟導(dǎo)致樹突細(xì)胞刺激的干擾素應(yīng)答。如果給予過高或過低的劑量，您可能無法獲得該反應(yīng)。

　　真正的未來是了解增強(qiáng)免疫反應(yīng)所涉及的許多潛在的排列和通路，以及放療是否能夠促進(jìn)自體疫苗療法(這釋放了患者腫瘤的個(gè)體抗原以產(chǎn)生全身效應(yīng))。

　　PACIFIC試驗(yàn)如何發(fā)揮作用?

　　有一個(gè)子集分析表明，如果你在放化療2周內(nèi)給予免疫治療，則更有效。顯著的生物學(xué)解釋是，樹突狀細(xì)胞在放療和化療中有更多的新抗原和啟動(dòng)子。但這只是猜測(cè)，還需要更多的試驗(yàn)來驗(yàn)證。

　　有沒有其他試驗(yàn)檢查免疫療法和放化療?

　　有一些小型的單組試驗(yàn)。缺少的是最終表明放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用的試驗(yàn)。所觀察的不是放療+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單組試驗(yàn)，而是放療+免疫檢查點(diǎn)抑制劑與單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的對(duì)照試驗(yàn)。目前臨床上仍然缺乏隨機(jī)化的高質(zhì)量試驗(yàn)，證明放療正在加強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的活動(dòng)。

　　放化療仍然是一種先進(jìn)的治療方案嗎?

　　有令人信服的證據(jù)表明，放化療結(jié)合比單獨(dú)采用任何一種方式都要好。缺點(diǎn)是毒性更大。當(dāng)您同時(shí)接受放化療，那您的三級(jí)毒性會(huì)增加一倍或三倍，主要是在骨髓抑制和食道炎方面。這是你在總體存活率統(tǒng)計(jì)上顯著增加的代價(jià)。